Die Behandlung von Druckpunkten auf der Fußsohle war in China und Indien schon vor mehr als 5000 Jahren bekannt. In Japan und Ägypten praktizierte man ähnliche Techniken und auch die amerikanischen Ureinwohner sollen diese Massageform angewandt haben. In der chinesischen Medizin wird der Einfluss der Reflexzonenmassage durch das veränderte Fließen der Lebensenergie (Qi) in den sogenannten Meridianen begründet. Künstlerische Darstellungen und Zeitzeugnisse, hier besonders die Skulpturen indigener Kulturen weisen auf die Behandlung an den Füßen hin. Die Frage ist, ob dies tatsächlich die gezielte Anwendung von Reflexologie aus einem systematischen Wissensbestand darstellt, wie er heute bekannt ist, weil bisher keine überprüfbaren Referenzen, Diagramme o. Ä. gefunden wurden.

1917 systematisierte der amerikanische Zahnarzt und Pionier Dr. William Fitzgerald das alte Stammeswissen und -instrumentarium der amerikanischen Ureinwohner bei der Körperbehandlung im Bereich Fußreflexzonen und brachte dieses – für die westliche Welt – in eine der Allgemeinheit verständliche und anwendbare Form. In eigenen Studien überprüfte er, welche Punkte in den Fußarealen mit welchen Organen korrespondieren, unterwies aufgeschlossene Ärzte und Therapeuten und legte mit dieser Theorie den Grundstein für die heutige Reflexzonentherapie.

Bereits im Jahr 1771, lange vor der Entstehung der Fußreflexzonenmassage, verwendete der deutsche Physiologe Johann August Unzer als erster den Ausdruck „Reflex“ in Bezug auf motorische Reaktionen.

1883 führte Marshall Hall, ein schottischer Physiologe, das Konzept und den Begriff "Reflex-Aktion" ein.

In den späten 1880er Jahren wurde von dem schottischen Pharmakologen Dr. Thomas Lauder Brunton (14.03.1844 – 16.09.1916) ein Artikel „Reflex Action“ im „A Journal of Neurology“ veröffentlicht. Er besprach die wohltuende Verwendung der Induktion, zum Beispiel einer Blase auf der Haut, zur Heilung von inneren Problemen.

Sir Henry Head (4.08.1861 – 8.10.1940), ein englischer Physiologe, war in der Lage, Bereiche nach dem Wirbelsäulensegment zu kartieren, zu dem sie gehörten. Nach Jahren der Forschung etablierte er sogenannte Head-Zonen, die heute in Anatomiebüchern als Dermatome bezeichnet werden.

Die Russen verfolgten das Studium der Reflexologie sowohl aus-psychologischer als auch aus physiologischer Sicht. Die russische Arbeit mit Reflexen begann mit Ivan Pawlows (1849 – 1936) Theorie der (konditionierten) Reflexantwort, die ihm 1904 den Nobelpreis einbrachte. Seine berühmte Theorie war selbst fast so etwas wie eine Reflexhandlung auf die eindeutigen Befunde und stellte die einfache und direkte Beziehung zwischen Reiz und Reaktion klar.